シナプス機能を支える細胞内輸送機構の研究

中枢神経シナプスに発現する神経伝達物質受容体には、興奮性神経伝達に関わるNMDA受容体やAMPA受容体、抑制性神経伝達に関わるGABA受容体など多数が知られています(図1)。これらの受容体は、神経伝達の調節・神経可塑性の発現など、重要な神経機能を担っています。

これらの受容体は細胞体などで生合成された後、特異的輸送システムによって樹状突起を経てシナプス領域へ運ばれ、集積します。その輸送システムは、

  1. 樹状突起内部の微小管依存性輸送(キネシン関連蛋白による)
  2. 微小管からアクチン線維への乗り換え
  3. アクチン線維依存性輸送(ミオシン関連蛋白による)

の3段階からなります(図2)。このような受容体輸送は、いつも一定のレートで一定の荷物を運んでいるわけではなく、神経細胞の活動の変化や外界の刺激により、ダイナミックに変化します。輸送の制御がどのような分子メカニズムにより行われるのか、また動物のどのような脳機能を支えているのかを解明することを目標にしています。

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図1.初代培養神経細胞の樹状突起をレーザー共焦点顕微鏡で撮影した像。樹状突起(MAP2 = 赤)の周りにNMDA受容体(緑)が局在していることを示している。

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図2.神経細胞における細胞内輸送システム(図をクリックすると拡大します)

 

精神疾患モデル動物の開発

統合失調症や自閉症等の精神神経疾患には、根本的な治療法がありません。そのため、病気である本人だけではなく、家族など周囲の人々も長期にわたり苦しまねばなりません。これらの疾患の原因のひとつに、シナプスの機能異常があることが少しづつわかってきていますが、詳しいことはまだ不明なままです。当研究室では、精神神経疾患の原因解明、診断法・治療法の開発の手がかりを掴むことを目標に、以下のふたつのアプローチで上記疾患の動物モデルを開発しています。これらの研究は、革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクト (Brain/MINDS)の一貫として行われています。

(1) 細胞内輸送異常モデル

細胞内輸送は、正常なシナプス機能を支えるだけではありません。シナプスの機能異常が統合失調症などの精神神経疾患の原因となっており、その背景に細胞内輸送の故障が存在する例がいくつもみつかってきています。当研究室は、こうした脳の病気の分子メカニズムに注目し、マウス分子遺伝学を利用して精神神経疾患モデル動物を作成しています。

(2) 母体感染モデル

妊婦がインフルエンザなどのウィルスに感染すると、出生した子供の精神疾患発症リスクが高まることが多くの調査から明らかになっています。これは、母体免疫反応の活性化(maternal immune activation; MIA)が胎児の脳の発達や機能に影響し、出生後も長期にわたって影響を与えることを示唆しています。この知見をもとに、妊娠動物に特殊な免疫反応を引き起こす薬物を投与し、精神神経疾患モデル動物作出を行っています。モデル動物の解析によって、免疫反応の異常から神経機能の破綻にいたる分子病理メカニズムを解明し、治療法や予防法を開発につなげることを目標に研究をしています。